Conception et évaluation in vitro/in vivo de nouvelles formulations pharmaceutiques microparticulaires à base de complexes d'inclusion
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Setif 1 University - Ferhat ABBAS , Faculty of Technology
Abstract
The poor aqueous solubility of some pharmaceutical ingredients is a limiting factor in its clinical use. This study was undertaken to overcome the solubility limitation of an inhibitor of protein kinase CK2 (an indeno-indole derivative) by its inclusion in Hydroxypropyl-β-cyclodextrin as well as an anti-inflammatory such as mefenamic acid by using a native β-cyclodextrin. The effect of CDs on the solubility of active ingredients was determined by phase solubility studies. Association constants K were also calculated from the solubility phase diagrams obtained. The results were exploited in terms of gain in solubility of the encapsulated molecules compared to their intrinsic aqueous solubility. The Job's plot was used to determine the stoichiometry of the complexes and their stability was confirmed in silico as well as by the Benesi-Hildebrand plot. The systems thus prepared were characterized by 1H and 13C NMR, FTIR, ATG, MEB and DSC. The study of dissolution has shown significantly improved profiles of microparticulate inclusion complexes compared to pure active ingredients and allows the generation of sustained release systems. The theoretical study in silico confirms the experimental results. The second axis which was approached in this thesis is that of natural and biocompatible clay nanotubes which are among the best inorganic materials for drug nanoformulations. Halloysite nanotubes served as an encapsulating matrix for an anti-inflammatory such as Ketoprofen. To facilitate the dispersion of this medicinal support in physiological media, its surface has been modified by a molecule which increases its polarity, such as citric acid. In this research perspective, two formulations (Hal-KET and Hal-CA-KET) were prepared and characterized by DRX, FTIR, TEM, ATG, DTA and DSC. Dissolution tests gave sustained release profiles. Also, an evaluation of their pharmacological effects in vivo by studying anti-inflammatory and analgesic activities, after oral administration of Hal-KET and Hal-CA KET, was carried out in rodents. The ulcerogenic activity and histopathological effects of the formulations were also compared with that of pure KET.
Description
La faible solubilité aqueuse de certaines molécules thérapeutiques est un facteur limitant pour leur utilisation clinique. Le premier axe de cette thèse a été orienté vers une étude de chemoinformatique pour surmonter le problème de solubilité d'un inhibiteur de la protéine kinase CK2 et actif sur différentes lignées de cellules leucémiques (un dérivé d'indéno indole) par son inclusion dans l'hydroxypropyl-β-cyclodextrine ainsi que celle d'un anti-inflammatoire tel que l’acide méfénamique en utilisant une β-cyclodextrine native. L’effet des CDs sur la solubilité des principes actifs a été déterminé par des études de phase de solubilité. Les constantes d’association K ont également été calculées à partir des diagrammes de phase des solubilités obtenus. Les résultats ont été exploités en termes de gain de solubilité des molécules encapsulées comparativement à leur solubilité aqueuse intrinsèque. Le Job’s plot a été utilisé pour déterminer la stœchiométrie des complexes et leur stabilité a été confirmée in silico aussi bien que par le Benesi–Hildebrand plot. Les systèmes ainsi préparés ont été caractérisés par 1H and 13C RMN, FTIR, ATG, MEB et DSC. L'étude de la dissolution a montré des profils significativement améliorés des complexes d’inclusion microparticulaires par rapport aux principes actifs purs et a permis de générer des systèmes de libération prolongée. L’étude théorique in silico conforte les résultats expérimentaux. Le deuxième axe qui a été abordé dans cette thèse est celui des nanotubes d'argile naturelle et biocompatibles qui sont parmi les meilleurs matériaux inorganiques pour les nanoformulations de médicaments. Des nanotubes d’halloysite ont servi de matrice encapsulante d’un anti-inflammatoire tel que le Kétoprofène. Pour faciliter la dispersion de ce support médicamenteux dans des milieux physiologiques, sa surface a été modifiée par une molécule qui lui augmente sa polarité telle que l’acide citrique. Dans cette optique de recherche, deux formulations (Hal-KET et Hal-CA-KET) ont été préparées et caractérisés par DRX, FTIR, TEM, ATG, DTA et DSC. Les tests de dissolution ont donné des profils de libération prolongée. Aussi une évaluation de leurs effets pharmacologiques in vivo par l’étude des activités anti-inflammatoire et analgésique, après administration orale de Hal-KET et Hal-CA-KET, a été réalisée sur des rongeurs. L'activité ulcérogènique et les effets histopathologiques des formulations ont également été comparés à celui du KET pur.